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抽象的

已鑒定出四種人類唾液酸酶 (hNEUs, EC 3.2.1.18)。每種唾液酸酶均被鑒定為 NEU1、NEU2、NEU3 或 NEU4。它們在結(jié)構(gòu)、亞細胞分布、底物特異性以及相關(guān)疾病方面均存在差異。同樣，微生物唾液酸酶 (NAs) 可能催化與 hNEU 相同的唾液酸糖綴合物中唾液酸殘基的釋放，即使它們與人類 NEU 的序列同源性較低。利用序列同源性以及人類 NEU2 的晶體結(jié)構(gòu)，研究人員為開發(fā)可區(qū)分它們的抑制劑提供了基礎(chǔ)。雖然利用唾液酸酶完成感染周期的微生物誘發(fā)疾病一直是探究可能的 NA 抑制劑的驅(qū)動力，但影響功能性 hNEU 表達的錯誤及其與臨床問題的相關(guān)性促使人們研究唾液酸酶本身。關(guān)于唾液酸酶的結(jié)構(gòu)、功能、作用機制、影響表達的突變及其在疾病中的作用的信息，提供了開發(fā)特定療法所需的不同唾液酸酶的信息。

關(guān)鍵詞：

唾液酸酶；神經(jīng)氨酸酶；唾液酸；神經(jīng)氨酸；神經(jīng)節(jié)苷脂；唾液酸糖蛋白

1. 簡介

唾液酸酶參與細胞唾液酸糖綴合物的維持，其表達錯誤會導(dǎo)致纖維化、癌癥和糖尿病等表型疾病，并影響神經(jīng)發(fā)育/功能。人類表達四種不同的人類唾液酸酶（神經(jīng)氨酸酶，NEU，EC3.2.1.18），每種酶都能催化唾液酸化化合物釋放唾液酸殘基（因此稱為唾液酸酶）。每種人類NEU都已被鑒定、克隆，并命名為NEU1 [ 1 ]、NEU2 [ 2 ]、NEU3 [ 3 ]和NEU4 [ 4 ]。雖然已確定每種酶在亞細胞定位、底物特異性、最適pH值以及與生理問題的關(guān)聯(lián)性方面存在差異，但它們并非絕對的（見表1）。表達水平也存在差異，NEU1的表達高于NEU3和NEU4，而NEU2在人體組織中的表達最低[ 5 ]。唾液酸酶 (NEU3) 活性與其神經(jīng)節(jié)苷脂底物和質(zhì)膜微區(qū)中的小窩蛋白密切相關(guān) [ 6 ]，這支持了這樣一種觀點，即它能夠通過作用于可能參與細胞信號傳導(dǎo)的細胞表面唾液酸化部分來影響細胞功能 [ 7 ]（詳見 [ 8 ]）。NEU3 活性的改變是其在纖維化和癌癥等疾?。ɡ?[ 9 , 10 ]）以及神經(jīng)元發(fā)育/功能 [ 11 , 12 , 13 ] 中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。有關(guān) NEU3 的一般綜述，請參閱 Miyagi 和 Yamamoto [ 14 ]。雖然在討論特定問題時重點可能集中在特定的 hNEU 上，但應(yīng)該理解，不止一個 hNEU 可能導(dǎo)致最終的變化。

唾液酸是唾液酸酶作用下釋放的化合物，最早由 Blix 和 Gottschalk [ 38 ] 在從唾液腺分離的粘蛋白中發(fā)現(xiàn)，因此得名唾液酸。幾年后，Klenk [ 39 ] 在腦制劑中發(fā)現(xiàn)了唾液酸，它在腦灰質(zhì)中的濃度最高 [ 40 ]，他將其命名為神經(jīng)氨酰酸。隨后，作者們一致 [ 41 ] 認為未取代的化合物應(yīng)稱為神經(jīng)氨酰酸（Neu，圖 1），而取代的化合物則稱為唾液酸。在人類糖復(fù)合物中，最常見的唾液酸是 5-N-乙酰神經(jīng)氨酰酸 (Neu5NAc)，同時也可以發(fā)現(xiàn)少量的 Neu5NAc9OAc [ 42 , 43 ]。人體中發(fā)現(xiàn)的 Neu5N-乙醇酰可能是由于人們?nèi)狈Υ呋?CMP-NeuAc 羥基化所需的酶而從食物中獲取的 [ 44 ]。開發(fā)合成特定乙?；僖核岬姆椒ǎɡ?[ 45 ]）作為鑒定特定唾液酸的標準，應(yīng)該有助于研究人員確定其生物學(xué)效應(yīng)。

神經(jīng)節(jié)苷脂，即唾液酸化的鞘糖脂，可見于細胞膜外表面的脂筏中 [ 47 , 48 ]，其碳水化合物部分伸入糖萼 [ 49 ]，位于質(zhì)膜外表面 [ 50 ]，脂質(zhì)部分與膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)成分相互作用。神經(jīng)節(jié)苷脂的碳水化合物或脂質(zhì)組成 [ 51 ] 的變化會影響其與膜蛋白的相互作用。當神經(jīng)節(jié)苷脂的碳水化合物部分與細胞外成分相互作用時，就會發(fā)生這種變化，從而影響蛋白質(zhì)，包括參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)（例如 [ 52 ]）。在某些情況下，神經(jīng)節(jié)苷脂上的唾液酸殘基會阻礙受體的可及性。這可以通過用唾液酸酶切割它們來改善。神經(jīng)節(jié)苷脂中碳水化合物和神經(jīng)酰胺組成的多樣性，使其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的行為能夠被精細調(diào)節(jié)[ 53 ]。正是在這種精細調(diào)節(jié)中，hNEU催化細胞表面神經(jīng)節(jié)苷脂釋放唾液酸部分的能力可以影響細胞行為[ 8 ]。

神經(jīng)節(jié)苷脂底物是 hNEU 作用的一類主要的唾液酸化化合物，包括末端帶有 α2-3、α2-6 和 α2-8 唾液酸殘基的化合物，如表 2所示?？梢钥闯觯绻窠?jīng)節(jié)苷脂上有一個外部糖殘基，而該糖殘基與內(nèi)部半乳糖苷鍵相連，則單個唾液酸部分不易受到 hNEU 活性的影響 [ 3 ]。在研究唾液酸酶活性研究結(jié)果時，不僅要注意所表達的唾液酸酶類型及其可能的活性重疊，還要注意所使用的動物，因為獲得的結(jié)果可能與人類的結(jié)果不同。小鼠在 GM2 激活蛋白存在的情況下能夠催化 GM1 和 GM2 轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的去唾液酸衍生物 [ 13 ]，這一觀察結(jié)果支持了可能存在動物相關(guān)差異的觀點，而人類由于缺乏 β-半乳糖苷酶或 β-N-乙酰己糖胺酶 A（GM1a 和 GM2 轉(zhuǎn)化為 GM3 所必需的酶）而未發(fā)生這種反應(yīng) [ 54 ]。

來源: MDPI, 鏈接: https://www.mdpi.com/1422-0067/26/17/8731