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抽象的

胰腺炎癥和隨后的纖維化會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病并發(fā)癥。然而，該過程的發(fā)病機(jī)制以及細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 過度沉積的潛在機(jī)制仍不清楚。我們的目的是研究不同程度胰腺纖維化中肥大細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞和端粒細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的細(xì)胞間相互作用和超微結(jié)構(gòu)變化。對(duì) 17 名患者的手術(shù)材料進(jìn)行了組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡 (EM) 研究。使用 QuPath 軟件 v0.6.0 在掃描圖像上繪制纖維化區(qū)域。使用一組抗體進(jìn)行 IHC 研究：CD34、CD117 和 SMA。使用一組抗體進(jìn)行熒光 IHC：CD34 和 CD117。EM 研究是在厚度為 100–120 nm 的超薄切片上進(jìn)行的。肥大細(xì)胞 (MC) 的功能活性在胰腺纖維化中增強(qiáng)。大多數(shù)MC處于脫顆粒狀態(tài)，并形成細(xì)胞間接觸。觀察到胰腺星狀細(xì)胞（PaSC）的激活，其在慢性胰腺炎（CP）引起的胰腺纖維化中發(fā)生了超微結(jié)構(gòu)和功能變化。在端粒細(xì)胞（TC）中觀察到多處質(zhì)膜不連續(xù)、端?？s短和核碎裂。炎癥浸潤(rùn)液中MC的存在以及外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)激活導(dǎo)致的TC的破壞在CP纖維化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，并為治療該病癥提供了一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：

肥大細(xì)胞；胰腺星狀細(xì)胞；端粒細(xì)胞；胰腺；炎癥；纖維化；病理學(xué)；慢性胰腺炎；超微結(jié)構(gòu)改變

1. 簡(jiǎn)介

慢性胰腺炎 (CP) 是胰腺實(shí)質(zhì)的反復(fù)損害，通常由酗酒以及自身免疫、遺傳和其他因素引起，導(dǎo)致胰腺的外分泌和內(nèi)分泌功能障礙。CP 的主要特征是三聯(lián)征：纖維化、腺泡組織萎縮和導(dǎo)管改變 [ 1、2、3、4 ] 。導(dǎo)管的改變?nèi)Q于周圍纖維化的嚴(yán)重程度。例如，主導(dǎo)管可能有局部收縮和/或延伸；它可能受到彌漫性影響，擴(kuò)張和變形不均勻。導(dǎo)管通常含有鈣質(zhì)結(jié)石。在內(nèi)壁導(dǎo)管上皮中可觀察到增生和化生變化。在本文中，化生被理解為所謂的腺泡-導(dǎo)管轉(zhuǎn)化，即腺泡的分泌細(xì)胞逐漸被導(dǎo)管上皮取代，從而形成所謂的管狀復(fù)合體。在導(dǎo)管系統(tǒng)中，尤其是在慢性胰腺炎的結(jié)石投射中，可見鱗狀化生區(qū)域。

慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷和纖維化等多種因素。目前認(rèn)為，一系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰腺星狀細(xì)胞活化并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的生成增加。然而，端粒細(xì)胞（telocyte）作為構(gòu)成胰腺實(shí)質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞群體，其作用尚未被揭示，關(guān)于肥大細(xì)胞及其超微結(jié)構(gòu)特征在腺體纖維化發(fā)展中的作用的研究也很少。慢性胰腺炎中胰腺纖維化的后果是導(dǎo)致內(nèi)外分泌器官衰竭以及疼痛綜合征。

近十年的研究表明，CP 中的胰腺纖維化是由于胰腺星狀細(xì)胞 (PaSC) 激活導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)以膠原纖維形式過度沉積所致 [ 5 , 6 , 7 , 8 ]。PaSC 對(duì)于維持胰腺正常結(jié)構(gòu)至關(guān)重要 [ 9 , 10 ]。在非活性狀態(tài)下，PaSC 含有含視黃醇的脂質(zhì)滴。當(dāng) PaSC 被炎癥細(xì)胞激活時(shí)，脂質(zhì)滴會(huì)丟失。PaSC 與肌成纖維細(xì)胞類似，開始合成平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原蛋白，促進(jìn) CP 中胰腺纖維化的發(fā)展 [ 11 ]。已有研究指出，肥大細(xì)胞 (MC) 在 CP 中 PaSC 的激活和胰腺纖維化的發(fā)展中起主導(dǎo)作用 [ 12 , 13 , 14 ]。肥大細(xì)胞是局部組織微環(huán)境局部穩(wěn)態(tài)的獨(dú)特調(diào)節(jié)元素，由于其擁有豐富的受體庫(kù)而具有高敏感性，并且通過分泌多種生物活性化合物而具有高反應(yīng)潛力 [ 15，16，17，18，19，20 ]。為了與其他細(xì)胞通訊，肥大細(xì)胞利用直接的細(xì)胞間相互作用、分泌介質(zhì)和釋放 EXO [ 21 ]。肥大細(xì)胞工具是三種基本類型的介質(zhì)——預(yù)先形成的介質(zhì)、脂質(zhì)衍生的介質(zhì)以及肥大細(xì)胞刺激后形成的多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子，用于改變生理反應(yīng)和免疫功能 [ 20，22 ]。盡管取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但肥大細(xì)胞生物學(xué)仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的主題，它們與多種疾病和慢性過敏/炎癥狀態(tài)（包括纖維化）的關(guān)系也是如此 [ 23 ]。無可爭(zhēng)辯的是，它們對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都做出了重要貢獻(xiàn) [ 23 , 24 , 25 ]。越來越多的科學(xué)證據(jù)表明，人類微生物群和 MC 之間的跨界通訊對(duì)于決定健康和疾病至關(guān)重要 [ 26 ]。研究表明，CP 患者胰腺中的 MC 數(shù)量顯著增加，并且其 IgE 依賴性活化 [ 27 , 28 ] 。MC 位于腺泡組織萎縮的區(qū)域，這表明它們積極參與腺泡組織的破壞和胰腺纖維化的發(fā)展 [ 14 , 27 ]。

除 MC 外，胰腺端粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)狀態(tài)和功能活性也在纖維化的形成中起著重要作用 [ 29 , 30 ]。端粒細(xì)胞 (TC) 于 2005 年首次被描述 [ 31 ]，而其超微結(jié)構(gòu)于 2010 年被描述 [ 32 , 33 ]。許多研究人員表明，TC 異常與許多纖維化相關(guān)疾病密切相關(guān)，如系統(tǒng)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心力衰竭、肝纖維化、子宮內(nèi)膜異位癥和急性輸卵管炎 [ 34-40 ] 。然而，仍有一個(gè)問題尚未解決：TC 的損傷和/或丟失是在纖維化發(fā)生之前發(fā)生的，還是纖維化過程的結(jié)果 [ 39 ]。這個(gè)問題仍然懸而未決?，F(xiàn)代研究利用心肌梗死和腎纖維化模型證實(shí)，TC移植可以增強(qiáng)血管生成，改善間質(zhì)TC網(wǎng)絡(luò)重建的結(jié)構(gòu)支持，恢復(fù)干細(xì)胞微環(huán)境活性的結(jié)構(gòu)和功能支持，有助于加速器官功能的恢復(fù)[ 41,42 ]。因此，TC在確保受損器官功能恢復(fù)方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用，是一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)[ 43,44 ] 。在本研究中，我們分析了不同程度胰腺纖維化患者的細(xì)胞間相互作用以及細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的超微結(jié)構(gòu)變化。

來源：MDPI,原文地址:https://www.mdpi.com/1422-0067/26/20/10169